I Santini acquistarono la villa dai Buonvisi nel 1651.
L'edificio, nella sua forma attuale, è il risultato di una modifica, avvenuta prima del 1710, attuata su una costruzione della seconda metà del XVII secolo. L'autore del progetto di ristrutturazione della facciata è l'architetto bolognese Torregiani. Le modifiche agli interni e la loro decorazione sono immediatamente successive alle opere sulla facciata. Una ricerca di Marcello Fagiolo e Maria Adriana Giusti data la sistemazione originaria del parco, a cui lavorarono tra gli altri Bernardo Raggi e Giovanni Lazzoni, ad un periodo che va dal 1673 al 1686. La forte influenza francese in questa realizzazione si spiega col fatto che Nicolao Santini, proprietario della villa, era ambasciatore della Repubblica di Lucca alla corte del Re Sole.
Nel primo ottocento furono introdotti nel giardino elementi di gusto romantico, assecondando la moda del giardino all'inglese; tuttavia il carattere sostanziale del rapporto tra il giardino e l'edificio non fu sovvertito.