La chiesa, che la tradizione vuole fondata dal vescovo Frediano, detenne un ruolo assai importante nel periodo medievale: dalla seconda metà dell'XI secolo fu uno dei più importanti centri per la diffusione della riforma liturgica gregoriana e ai suoi canonici fu affidata la guida spirituale di numerose comunità religiose romane ed italiane. A metà del Ducento l'edificio fu rialzato di più di tre metri, fatto che ne modificò sensibilmente le proporzioni generali. Nel corso dei secoli XV e XVI le navate laterali furono coperte con volte. L'edificazione delle cappelle laterali terminò all'inizio del Cinquecento, età a cui risale anche la costruzione delle cappelle Micheli della cappella del Soccorso. Nel 1506 Pasquino Cenami, priore del convento, ristrutturò l'antica cappella della Croce dedicandola a Sant'Agostino ed affidò l'esecuzione degli affreschi ad Amico Aspertini. Nel restauro del 1858, il campanile fu ricostruito in numerose parti della superficie lapidea e nella merlatura. All'interno della chiesa, di notevole rilievo sono le opere di Jacopo della Quercia nella cappella Trenta, la tomba di Pasquino Cenami di Matteo Civitale, l'acquasantiera quattrocentesca e l'altare della Cappella Gentili.
La chiesa di San Frediano a Lucca è documentata per la prima volta con il suo monastero in una carta dell'anno 685.